清华大学施一公教授研究组在世界上首次揭示老年痴呆症致病蛋白酶的精细三维结构
世界三大权威学术刊物罕见地同时发出发稿邀请
昨天，清华大学宣布，该校施一公教授研究组在世界上首次揭示老年痴呆症致病蛋白酶的精细三维结构，这是生命科学研究领域的一项重要突破，有望解释老年痴呆症致病机理。这一研究成果受到国际关注，《自然》、《科学》和《细胞》三大权威学术刊物罕见地同时发出发稿邀请，该研究成果已于6月29日发表在《自然》杂志上。
阿尔茨海默症，即老年痴呆症，是一类神经退行性疾病，临床表现为脑组织切片中出现淀粉样斑块，神经元逐渐死亡，认知和记忆能力受损，大脑功能逐渐丧失，病人逐渐丧失独立生活能力，最后脑功能严重受损直至死亡。美国前总统里根和英国前首相撒切尔夫人都罹患该疾病。据不完全统计，我国目前大约有500万阿尔茨海默症患者，占世界发病总数的四分之一。由于缺乏特效药物，该疾病不但给病人及家属造成极大痛苦，也同时带来沉重的社会负担。
中国科学院院士、清华生命科学学院教授、著名结构生物学家施一公介绍，此前的研究表明，老年痴呆症的发生和大脑中淀粉样斑块的形成密切相关。淀粉样斑块的形成又与导致老年痴呆症发病的蛋白γ分泌酶有关。正是因为这一蛋白的异常功能导致一种肽段（Aβ42）大量堆积，才形成淀粉样斑块，引起脑细胞凋亡。
γ分泌酶由四个亚基组成，其中一个叫做早老素。经科学家鉴定，目前已知有150多个氨基酸突变导致早老素乃至γ分泌酶功能异常，从而引起老年痴呆症。
因此获得人源γ分泌酶复合物的三维结构，对理解该蛋白正常工作及致病机理，有重大科学意义。目前这一研究是世界生命科学领域最热门的研究课题之一，世界上有几十个实验室都竞相攻关。
此前，也有科学家获得过γ分泌酶的三维结构，但最高分辨率为12埃。此次施一公研究组经过多次尝试，最终利用瞬时转染技术，在哺乳动物细胞中获得合适的γ分泌酶，并利用冷冻电镜技术展开分析和数据收集，最终获得了分辨率达到4.5埃的γ分泌酶的三维结构。施一公打了个比方，以前获得的三维结构好像在100米外看一个馒头，“我们现在是5米外看一个馒头。”
施一公研究组的成果使人类第一次看到γ分泌酶的真实形状、组成和主要蛋白质二维结构。该结构显示，γ分泌酶膜内部分呈马蹄型，全部19个跨膜螺旋清晰可辨。“解析出来后，我们可以清楚看到突变后的效果。也许可以有助于人类设计出新的老年痴呆症治疗药物。”施一公说。
施一公也坦言，目前距离研究出新的药物还很远，研究人员通过现在的结构图，还无法看到蛋白质二维结构上更细节的东西，比如氨基酸的侧链，因此无法确定引起老年痴呆症的基因突变的位置。
“下一步，我们会继续努力提高分辨率，争取能在10厘米外看一个馒头，并且还要咬它一口。”施一公说。据了解，研究人员计划用结晶的方法，捕捉3埃甚至2.5埃的γ分泌酶晶体结构，精细解释引起老年痴呆症的氨基酸突变的位置和机理。这将帮助科学家研究出更有针对性的小分子药物，从而有效治疗老年痴呆症。